碧康孟版阿法替尼图片_皮疹、瘙痒、甲沟炎,如何应对靶向药治疗中出现的皮肤反应

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靶向治疗已经成为目前肿瘤治疗的一大选择,其中EGFR(表皮生长因子)基因突变的肺癌患者,通过服用靶向药物TKI(酪氨酸激酶抑制剂),可以有效延长生存期,提高生活质量。常见的EGFR-TKI包括吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)、埃克替尼(凯美纳)、阿法替尼(吉泰瑞)、奥希替尼(泰瑞沙)等。

此类EGFR-TKI最常见的不良反应即为皮肤不良反应,包括痤疮样皮疹、皮肤干燥、瘙痒、甲沟炎、毛发异常等,最常见的为痤疮样皮疹和甲沟炎

碧康孟版阿法替尼图片_皮疹、瘙痒、甲沟炎,如何应对靶向药治疗中出现的皮肤反应

1.为什么靶向治疗会出现皮肤黏膜反应?

表皮生长因子EGFR,顾名思义,广泛分布于上皮细胞、胶质细胞、角质细胞等皮肤黏膜表面,而EGFR-TKI的作用机制就是抑制这些细胞的分化、增殖和存活,并抑制细胞的过早分化和调亡,引起组织破坏和炎症,出现皮肤不良反应

2. 目前常见的EGFR药物皮肤不良反应的发生率

肺癌靶向治疗的基石,IPASS研究显示[1],在东亚地区使用吉非替尼的人群中,66.2%出现了皮疹,13.5%出现了甲沟炎;关于厄洛替尼的OPTIMAL研究显示[2],中国患者73%出现了皮疹,4%出现了甲沟炎;关于埃克替尼的CONVINCE研究显示[3],中国患者15.5%出现了皮疹。

第二代的EGFR-TKI阿法替尼,在亚洲更是显示出了高达80.8%的皮疹发生率,和32.6%的甲沟炎发生率[4]。

第三代的奥希替尼全球的皮疹发生率为34%,甲沟炎发生率为22%[5]。

由此可见,肺癌靶向治疗中,皮肤不良反应是一个不可忽视的问题。

图 皮肤不良反应发生率

3.预防皮肤黏膜反应的方法

EGFR-TKI所致皮肤不良反应的类型和严重程度不仅与所用EGFR-TKI的种类和治疗时间相关,也与患者自身因素相关,如吸烟、免疫力低下、遗传因素(如K-ras突变)等相关[6]。

加重EGFR-TKI所致皮肤不良反应的因素有阳光暴晒、同期进行放射治疗、皮肤保湿不充分、老年人、曾接受细胞毒药物治疗的患者等[7]。

因此,中国《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》建议[8]:

为预防皮疹,我们应该使用SPF≥30的防晒霜,适当使用润肤露;

为预防甲沟炎,我们应该:保持手足的皮肤干燥,少接触肥皂水,多使用润肤露避免指甲受伤、小心修剪指甲穿宽松、舒适的鞋子、确保穿鞋时脚部干燥戴棉手套避免皮肤受到刺激。

4.治疗皮肤黏膜反应的方法

在治疗方面,国内外一致认为,对轻-中度不良反应,可采取综合防治,而无需调整靶向药物的剂量或中断治疗从而影响抗癌效果

对重度不良反应,应系统用药对症改善症状,必要时减量或暂停抗肿瘤靶向治疗,待皮疹改善后调整治疗方案。另外,可以确定EGFR-TKI相关性皮疹不具有传染性。

具体来说,不同级别的皮肤不良反应,治疗存在差异:

肺癌患者福音,首个不可逆靶向药物有望免费服用

近日,中国初级卫生保健基金会启动“生命转吉-肺癌患者援助项目”,由勃林格殷格翰向中国初级卫生保健基金会无偿提供援助药品吉泰瑞(Giotrif,通用名:阿法替尼),项目旨在帮助需要TKI治疗的非小细胞肺癌的患者得到更持久和有效的医学治疗。 据了解,该项目

图 皮肤不良反应分级

对于痤疮样皮疹

1级:外用2.5%氢化可的松霜剂及抗生素,可选择的抗生素有:1%克林霉素凝胶,或硫酸新霉素,或1%的甲硝唑或根据经验使用夫西地酸软膏;评估2周,如病情无改善则按2级处理。

瘙痒:如果伴有瘙痒,可酌情使用抗过敏药。注意扑尔敏、酮替芬、赛庚啶等因具有镇静嗜睡作用,更适用于有夜间瘙痒的患者。

2级:在1级的基础上,加用他克莫司软膏,口服多西环素或米诺环素。

瘙痒:可使用的抗组胺药包括:左西替利嗪、地氯雷他定、苯海拉明、羟嗪或非索非那定。

3级和4级:属于较严重的反应,需要及时就诊,请医生考虑酌情减用或停用靶向药物,并制定进一步治疗方案。

对于甲沟炎

1级:外用抗生素(克林霉素,夫西地酸,百多邦)及白醋浸泡(手浸泡含1:1白醋与水的混合液,每天15 min)。评估2周,如病情无改善则按2级处理。必要时还需外用强效的糖皮质激素和抗生素/抗真菌药物。

2级:除1级治疗外,需加用每日外用1次碘酊;评估2周,如病情无改善则按3级处理。

3级:属于较严重的反应,需要及时就诊,请医生考虑酌情减用或停用靶向药物,并制定进一步治疗方案。

由于EGFR-TKI造成的皮疹或甲沟炎的原因特殊,部分常用药物并不能起效。对于严重的皮肤不良反应,必须及时就诊以免病情进展

目前国内外的临床观察显示,这些皮肤不良反应大多程度较轻,可以忍受。另外,有研究显示,EGFR-TKI的疗效反应和不良反应有类似的遗传学基础[9],发生这些不良反应的患者疗效更好[10],这无疑让我们更有信心。

参考文献

[1] Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-57. 10.1056/NEJMoa0810699.

[2] Rosell R, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012;13:239–246. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70393-X.

[3] Shi YK, Wang L, Han BH, et al. First-line icotinib versus cisplatin/pemetrexed plus pemetrexed maintenance therapy for patients with advanced EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (CONVINCE): a phase 3, open-label, randomized study. Ann Oncol. 2017;28(10):2443–2450.

[4] Wu YL, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15:213–222. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70604-1.

[5] Mok TS, et al. Osimertinib or platinum-pemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer. N. Engl. J. Med. 2017;376:629–640. doi: 10.1056/NEJMoa1612674.

[6] Gutzmer R , Wollenberg A, Ugurel S, et al. Cutaneous side effects of new antitumor drugs: clinical features and management. Dtsch Arztebl Int, 2012, 109(8): 133-140. doi: 10.3238/arztebl.2012.0133.

[7] 周晖,王芳,唐旭华,曹光玲,章星琪.EGFRIs抗肿瘤靶向药物相关皮肤不良反应及治疗进展[J].皮肤性病诊疗学杂志,2015,22(04):328-331.

[8] 胡洁,林丽珠,骆肖群,茅益民,周建英,张燕群.EGFR-TKI不良反应管理专家共识[J].中国肺癌杂志,2019,22(02):57-81.

[9] Ruan Y, Jiang J, Guo L, et al. Genetic Association of Curative and Adverse Reactions to Tyrosine Kinase Inhibitors in Chinese advanced Non-Small Cell Lung Cancer patients. Sci Rep. 2016;6:23368. Published 2016 Mar 18. doi:10.1038/srep23368

[10] Shah D. R., Shah R. R., Morganroth J. Tyrosine kinase inhibitors: Their on-target toxicities as potential indicators of efficacy. Drug Safety. 2013;36(6):413–426. doi: 10.1007/s40264-013-0050-x.

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