阿法替尼致间质性肺炎一例_印度阿法替尼的价格

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本文原载于《中华内科杂志》2018年第2期

患者男性,61岁。因咳嗽8月余,胸闷3周于2017年2月来诊入院。既往吸烟30年,每日1包,戒烟8月余。2016年5月患者因咳嗽、咳痰至当地医院查胸部CT示左肺下叶占位,大小5.7 cm×3.2 cm,双肺多发转移灶,左肺门及纵隔淋巴结增大(图1)。后于CT引导下经皮肺穿刺活检病理示腺癌,表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)、c-ros原癌基因1酪氨酸激酶(ROS1)基因均为野生型。腹部超声、头颅MRI增强及骨扫描检查未见转移病灶。诊断:左肺下叶腺癌T4N3M1a(右肺)Ⅳ期。2016年6月4日予培美曲赛800 mg(第1天)化疗,7月3日予培美曲赛800 mg(第1天)+卡铂630 mg(第1天)化疗,复查胸部CT显示左肺下叶占位病灶、双肺转移病灶及纵隔淋巴结大小较前相仿,评估稳定。2016年8月1日予培美曲赛800 mg(第1天)+卡铂650 mg(第1天)+贝伐珠单抗400 mg(第1天)化疗,9月1日予培美曲赛800 mg(第1天)+卡铂650 mg(第1天)化疗,10月10日予培美曲赛800 mg(第1天)化疗。11月24日复查胸部CT显示左下肺病灶7.7 cm×4.5 cm,评估进展(图2)。2016年12月查血基因检测示EGFR(ErbB2)基因拷贝数扩增至4.13,染色体位置17q12。12月23日起口服阿法替尼40 mg、1次/d。2017年1月16日复查胸部CT显示左下肺占位,约7.0 cm×5.0 cm,评估病灶稳定(图3)。2017年1月23日患者出现阵发性咳嗽、咳白黏痰,伴胸闷气急,无畏寒发热、咯血、腹痛腹泻,1月30日患者至当地医院查X线胸片提示右肺渗出性改变,予头孢喹肟1 g、8 h 1次静脉滴注,左氧氟沙星0.5 g、1次/d、静脉滴注抗感染治疗1周,咳嗽无缓解,胸闷气促进行性加重。2月6日至我院急诊。入院体检:体温36.8 ℃,脉搏112次/min,呼吸33次/min,血压137/89 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),脉搏血氧饱和度(SpO2)44%(吸空气),皮肤及口唇发绀,双肺呼吸音粗,两下肺可闻及velcro啰音。查血常规,白细胞计数19.48×109/L,中性粒细胞计数17.39×109/L,中性粒细胞比例0.893,C反应蛋白47.79 mg/L。动脉血气分析,pH值7.198,动脉血二氧化碳分压(PaCO2)57 mmHg,动脉血氧分压(PaO2)61.7 mmHg(面罩吸氧6 L/min),动脉血氧饱和度81.5%。予亚胺培南-西司他汀(500 mg,每8小时1次)抗感染治疗。2月7日患者动脉血氧饱和度进行性下降,最低至65%。查床旁X线胸片见两肺渗出性改变,右侧为著,左下肺类圆形高密度肿块影,大小5.6 cm×5.2 cm(图4)。予气管插管呼吸机辅助通气[同步间歇指令通气模式,潮气量400 ml,呼吸频率14次/min,压力支持14 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa),吸氧浓度90%],SpO2 90%,氧合指数68.56 mmHg,行床旁支气管镜检查示左下叶支气管受压狭窄,其余气道内未见明显异常,少量黏稠分泌物,留取送细菌、真菌、涂片及培养。痰涂片未见细菌及真菌,考虑阿法替尼相关间质性肺炎,加用静脉滴注甲泼尼龙(80 mg,每8小时1次,3 d),氧合指数逐渐改善。2月11日SpO2 94%(吸入氧浓度60%),复查血常规,白细胞计数21.37×109/L,中性粒细胞计数19.48×109/L,中性粒细胞比例0.912,床旁X线胸片见两肺渗出性改变较前进展(图5)。由于患者氧合指数逐步好转,甲泼尼龙减为40 mg、每8小时、3 d静脉注射。2月13日患者转入呼吸科病房,痰培养回报未见细菌、真菌生长。当日复查胸部CT,两肺透亮度减低,双肺多发囊性透亮影,肺间隔增厚,边缘模糊,左肺下叶见团块影,纵隔及左肺门淋巴结肿大(图6)。继续予甲泼尼龙40 mg、每8小时1次,亚胺培南西司他汀500 mg、每8小时1次治疗。2月14日复查C反应蛋白26.2 mg/L;动脉血气分析,pH值7.35,PaO2 79 mmHg,PaCO2 57.9 mmHg(吸入氧浓度70%,氧合指数96.5 mmHg),拔除气管插管,停止机械通气,改为高流量温化湿化氧疗(温度31 ℃,流量30 L/min,吸入氧浓度60%),同时甲泼尼龙减至40 mg、每12小时1次、静脉注射。患者诉胸闷气急逐步好转,2月17日复查床旁X线胸片(图7)提示两肺间质性改变较前好转,甲泼尼龙减至40 mg、1次/早,20 mg、1次/晚口服,增加吡非尼酮(200 mg,3次/d)及乙酰半胱氨酸(0.6 g,3次/d)治疗。2月21日甲泼尼龙减为16 mg、1次/早,8 mg、1次/晚口服。2月23日患者胸闷气急加重,复查血常规,白细胞计数42.1×109/L,中性粒细胞比例0.946,红细胞沉降率22 mm/1h,C反应蛋白36.9 mg/L,降钙素原(PCT)0.099 ng/L;动脉血气分析,pH值7.42,PaO2 36.4 mmHg,PaCO2 65.1 mmHg。床旁X线胸片见两肺纹理稍紊乱,呈网状,两肺见散在斑片状模糊影,较前增加。再次行气管插管呼吸机辅助通气(同步间歇指令通气模式,潮气量380 ml,呼吸频率14次/min,压力支持14 cmH2O,吸氧浓度100%),予甲泼尼龙40 mg、每12小时1次、静脉滴注,替加环素100 mg、12 h 1次、静脉滴注,克拉霉素0.25 g、2次/d,胃管注入抗感染治疗,2月25日患者因呼吸衰竭死亡。

阿法替尼致间质性肺炎一例_印度阿法替尼的价格

讨论

阿法替尼是第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs),目前作为一线治疗药物用于存在EGFR外显子19缺失或外显子21置换突变的晚期非小细胞肺癌患者[1]。其以共价键结合于EGFR(HER1或ErbB1)、HER2和HER4的激酶结构域,不可逆抑制酪氨酸激酶自磷酸化,下调ErbB信号,抑制肿瘤生长。目前第一代EGFR-TKIs导致间质性肺炎的报道较多,但目前国内外对阿法替尼引起间质性肺炎的报道较少。本例患者口服阿法替尼治疗31 d后出现急性呼吸困难,血气分析提示低氧血症,胸部CT提示双肺弥漫性间质性改变,无心力衰竭、肺部感染、肿瘤进展导致癌性淋巴管炎依据,结合患者用药史,考虑为阿法替尼导致急性间质性肺炎。

FLAURA研究奠定奥希替尼一线标准治疗地位

编译:肿瘤资讯编辑部来源:肿瘤资讯 2017年11月17日,在新加坡举办的ESMO Asia会议上公布了FLAURA研究CNS亚组人群的分析。奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性NSCLC脑转移患者显著延长PFS、提高ORR。奥希替尼能够透过血脑屏障、改善患者生活质量及症状、疗效较一/

阿法替尼临床研究显示,阿法替尼组(0/390)未出现药物相关性间质性肺疾病[2]。阿法替尼Ⅱ期临床试验显示,4例患者发生可疑间质性肺病,其中1例(1/129)可能为药物相关性间质性肺病,患者最后死亡[3]。多项阿法替尼临床研究显示,3例患者(3/345)发生了间质性肺病样事件,停止药物治疗后2例患者最后死亡[4];间质性肺病发生2例(2/62),其中1例停止使用阿法替尼后病情完全好转,另1例死亡,考虑肿瘤进展导致[5];1例韩国男性患者(1/242)发生药物相关性间质性肺炎(4度),停用阿法替尼治疗,使用抗生素及糖皮质激素(以下简称激素)治疗最后康复[6];阿法替尼组有2例(2/398)患者出现药物相关性间质性肺炎,患者停药后仍死亡[7]。有研究对3 865例接受阿法替尼治疗的患者进行研究发现,阿法替尼导致严重肺毒性事件(包括间质性肺炎、肺炎、过敏性肺泡炎和急性呼吸窘迫综合征)的发生率为1.5%,其中0.4%死亡[8]。但该文献并未单独描述阿法替尼导致的药物相关间质性肺炎发生率及病死率。另外研究指出,亚裔人群间质性肺炎的发生率较非亚裔人群高(2.1%比1.2%)[9]。

2016年Yoo等[10]报道了1例患者口服阿法替尼治疗6 d后出现急性致死性间质性肺炎,治疗上予大剂量激素(甲泼尼龙500 mg/d,3 d)冲击及广谱抗感染治疗,20 d后患者死于呼吸衰竭。Fujita等[11]报道1例口服阿法替尼57 d后出现严重间质性纤维化的患者,予甲泼尼龙(1 000 mg/d,3 d)静脉滴注冲击治疗,因疗效不理想,此后连续3周每周行冲击治疗1次,后序贯口服泼尼松龙1 mg·kg-1·d-1治疗2周,后逐渐减量,治疗5个月后患者间质性肺病影像学明显好转,肺功能恢复正常。后患者肿瘤再次增大,调整治疗方案为顺铂联合培美曲塞化疗。本例患者口服阿法替尼治疗31 d后出现间质性肺病,入院后予大剂量激素冲击及广谱抗感染治疗,病程中患者一度胸闷气急好转,双肺湿啰音减少,X线胸片提示右肺渗出较前好转,但激素逐步减量过程中患者再次出现胸闷气促加重,大剂量激素不能逆转,最后因呼吸衰竭死亡。

由于阿法替尼导致间质性肺病的发生病例数少,尚未有文献报道其致病机制,可参考其他EGFR-TKIs药物导致间质性肺病机制,表皮生长因子是维持气道上皮更新和修复的重要调节因子,EGFR-TKIs对EGFR酪氨酸激酶的作用在抑制肿瘤组织EGFR活性的同时,也抑制气道上皮细胞的生长及损伤的修复,导致间质性肺炎。此外,吉非替尼相关间质性肺炎尚可能与药物直接在肺内代谢造成毒性损害、药物引起免疫反应相关[12,13]。

间质性肺炎是EGFR-TKIs的少见且严重的不良反应。因此临床医师在设计NSCLC患者治疗方案的过程中,对老年吸烟男性、既往有肺间质纤维化,基础肺功能差,无化疗史,血清白蛋白下降,既往使用靶向药物治疗后出现药物相关间质性肺炎的患者,须严格评估其发生间质性肺炎风险[8]。对已接受EGFR-TKI靶向治疗的患者,需告知患者一旦出现呼吸困难、咳嗽,应及时就诊。如发现弥漫性肺间质改变,在除外其他疾病后,应考虑到EGFR-TKIs引起肺纤维化可能。 目前EGFR-TKIs继发的间质性肺炎的治疗包括,立即停用EGFR-TKIs药物,大剂量激素冲击治疗,必要时行机械通气。虽然EGFR-TKIs相关性间质性肺炎发生率较低,但因其治疗效果差、病死率高,临床医生须提高警惕。

(参考文献略)

,改善生活是唯一的最终目标
我们认为,改善生活是唯一的最终目标,只有对人类生活产生影响的研究才有意义。在这短短几十年光阴中,我没法去推动人类医学、药学的进步。我只想好好活着。——小编:这是我对于针对仿制药影响人类医学进步言论的辩驳。

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