塞瑞替尼治疗真实世界ALK+NSCLC患者:疗效与临床试验相当_阿法替尼和9291 价格

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解放军总医院 燕翔

塞瑞替尼治疗真实世界ALK+NSCLC患者:疗效与临床试验相当_阿法替尼和9291 价格

大约5%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者存在ALK重排(ALK+),克唑替尼是首个获批的ALK靶向药物。临床Ⅲ期研究证实,克唑替尼在ALK+NSCLC一线和二线治疗中疗效优于化疗。然而,大多数对克唑替尼有反应的患者会在1年内耐药,发生脑或肝脏转移。

塞瑞替尼是一种选择性口服ALK抑制剂,效力可达到克唑替尼的20倍,并能有效抑制克唑替尼耐药患者的肿瘤细胞株。截至本文发表前,美国食品与药物管理局(FDA)和欧洲药物管理局(EMA)等多个机构都已批准塞瑞替尼治疗克唑替尼经治的ALK+转移性或晚期NSCLC。

在临床Ⅰ期ASCEND-1研究中,对于既往过度治疗的ALK+NSCLC患者,无论ALK抑制剂经治还是初治患者,塞瑞替尼750 mg/d都展现了强有力的抗肿瘤活性(包括颅内和颅外反应)。在ALK抑制剂经治(ASCEND -2)和ALK抑制剂初治(ASCEND -3)这两项临床Ⅱ期研究中,塞瑞替尼也有很高的客观缓解率(ORR)、颅内反应以及良好的无进展生存(PFS)。一线治疗的ASCEND-4和二线治疗的ASCEND-5这两项临床Ⅲ期研究进一步证实塞瑞替尼较化疗更有效。

药物审批过程会延迟患者对新药的可及性,法国的临时授权使用(TAU)项目可以帮助新药更早被使用,而这也是了解新型药物在真实世界情况下疗效和安全性的绝佳机会。本文报告了TAU项目中塞瑞替尼750 mg/d在ALK+NSCLC患者中的疗效和安全性数据。

燕翔

解放军总医院

肿瘤内科 副主任医师

中国临床肿瘤学会(CSCO)临床数据专业委员会委员中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专业委员会委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)翻译小组副组长

中国研究型医院学会肿瘤学专业学会委员

北京市乳腺病防治学会青年学术专业委员会委员

MDACC访问学者

TAU项目简介

TAU项目是法国国家药品和保健品安全局(ANSM)评估了阳性获益风险比后批准实施的项目。TAU包括两种类型,一是给处方医生负责的某例特定患者指定使用新药,二是根据制药企业特定适应证的需求将新药用于一组TAU患者队列。

2013年3月12日首例指定TAU患者获准使用塞瑞替尼,2014年10月7日,TAU队列入组第1例患者,队列于2015年8月5日结束,彼时塞瑞替尼已经可以进入法国的医院药房。

TAU在全法国的多个中心进行,入组患者接受塞瑞替尼750 mg/d治疗直至发生疾病进展、不可耐受的毒性或根据患者或医生的决策而终止治疗。疾病进展后,如果医生认为患者仍旧可能从治疗中获益,也继续进行治疗。

TAU项目纳入的患者包括晚期ALK+、ROS1+NSCLC或其他ALK+肿瘤患者。患者必须接受随访并根据方案进行前瞻性数据收集。每3个月收集ORR包括完全缓解(CR)和部分缓解(PR),以及疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)和安全性数据。在2014年1月24日至2015年10月7日期间,所有接受≥1次塞瑞替尼治疗并收集了安全性数据的患者都进行安全性分析。

主要结果

阿法替尼在HER2突变型肺癌中抗癌效应的探索

人类表皮生长因子受体2(HER2)是HER蛋白家族的一员,含有4个受体酪氨酸激酶,在一些癌症的发病机理中占有重要的地位。HER2的扩增和突变在非小细胞肺癌(NSCLC)中都有过报导。但是,对于产生HER2突变的NSCLC的靶向治疗还不是特别清晰。 阿法替尼是一种表皮生

基线数据

自2013年3月12日至2015年8月5日,TAU项目共纳入242例患者,包括118例指定TAU患者和124例TAU队列患者。其中,228例为ALK+NSCLC,13例为ROS1+NSCLC,其余患者为ALK+炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)。214例ALK+NSCLC患者进行了符合方案的随访。

在可评估的患者(n=206,96.3%)中,从诊断到开始塞瑞替尼治疗的中位时间为23.2个月。患者中位年龄为58.5岁,51.9%为女性。大多数患者(70.8%)ECOG PS评分为0~1。207例(96.7%)进行组织学分型的患者中199例(96.1%)为腺癌,半数患者(50%)有脑转移。

有既往治疗数据的213例患者都接受了不同线程的克唑替尼治疗,15例(7.0%)患者为克唑替尼一线治疗。97例(45.5%)既往接受化疗和克唑替尼治疗的患者使用塞瑞替尼作为3线治疗,101例(47.4%)患者为塞瑞替尼4线或后线治疗。73%的患者在克唑替尼治疗后立即接受了塞瑞替尼治疗,16例患者因不良事件而停用克唑替尼。

ALK+NSCLC患者的疗效评估

在193例塞瑞替尼治疗的ALK+NSCLC患者中,149例患者(77.2%)有放射学和(或)临床疗效评估数据。其中,8例(5.4%)患者为CR,70例(47.0%)为PR,34例(22.8%)为SD。截至2015年9月5日,塞瑞替尼治疗的中位持续时间(n=182)为3.9个月(0.4~23个月,数据不成熟,只有123例患者被记录为永久停药))。在随访≥12个月的71例患者中,塞瑞替尼治疗的中位持续时间为5.5个月(0.4~23.0个月)。16例患者(22.5%)在2015年9月5日项目截止日仍在接受塞瑞替尼治疗。

表 医生评估的治疗反应

与ECOG PS⩾2的患者相比,ECOG PS 为0~1者的ORR(55.0%对42.4%)更高,治疗持续时间更长(中位持续时间4.6个月对2.3个月)。脑转移患者的ORR为48.6%,1~3个转移灶(n=138)和3个以上转移灶(n=12)患者的ORR分别为52.9%和66.7%。

虽然既往接受≤2线治疗或>2线治疗患者的ORR和治疗持续时间相似,但接受过≤5个月克唑替尼治疗者的ORR(36.1%)较>5个月者(>51.6%)低。克唑替尼后直接进行塞瑞替尼治疗的疗效(ORR53.2%)与克唑替尼序贯化疗(ORR 51.3%)后塞瑞替尼治疗的疗效无显著差异。在15例一线治疗(克唑替尼)后的患者中,10例患者疗效可评估,ORR为75.0%。

塞瑞替尼治疗的安全性

225例NSCLC 患者中有208例(93.7%)可进行毒性评估。56.7%的患者报告了治疗相关的不良事件,35.6%的患者由医生评为严重。最常见的药物相关不良事件为腹泻(22.1%)、肝毒性(19.7%)、恶心(16.8%)和呕吐(16.3%)。

讨论

本TAU项目是除临床试验外,塞瑞替尼治疗克唑替尼经治ALK+ NSCLC患者的最大规模真实世界队列。项目中纳入的ALK+NSCLC患者都有较差的预后特征,并在塞瑞替尼治疗前接受了过度治疗。29.3%的患者PS⩾2,33.9%的患者有⩾3处转移,51.2%的患者有脑转移,47.4%的患者既往接受2线以上治疗(包括克唑替尼)。此外,214例ALK+NSCLC患者中有15例(7%)因死亡或病情迅速恶化而未能接受塞瑞替尼治疗。这与塞瑞替尼注册研究(ASCEND-1、ASCEND-2)临床Ⅲ期ASCEND-5 中的情况非常相似。

项目中患者接受克唑替尼治疗的平均时间为9.1个月(12.7%为一线治疗,61.0%为二线治疗,33.8%为≥4线治疗)。克唑替尼暴露时间较PROFILE 1007试验中7.7个月的PFS更长,这可能反映了塞瑞替尼进入市场前克唑替尼在真实世界疾病进展后的拓展使用。大多数患者(73.2%)中克唑替尼是塞瑞替尼治疗前的最后治疗,但也有少部分患者接受了另一种ALK靶向治疗[阿来替尼(n=10)或克唑替尼+HSP90抑制剂(n=11)]。

项目中的ORR为52.4%,这与ASCEND-1试验相当(56%),且优于ASCEND-2和ASCEND-5(分别为38.6%和39.1%)。虽然研究者常较审查委员会高估ORR,但TAU队列和ASCEND系列试验观察到的疾病控制率(DCR)很相似,证实了塞瑞替尼在真实世界和临床试验中有相似的疗效。

由于TAU项目停止后未进行数据监测,因此很难评估生存情况。所有可评估患者的塞瑞替尼中位暴露时间为3.9个月(0.4-23.0个月)。在随访≥6个月(74.7%)和≥12个月(39%)的患者中,塞瑞替尼中位暴露时间都为5.5个月(与ASCEND系列试验的PFS相似)。值得指出的是,有22%的患者随访超过12个月仍在继续服用塞瑞替尼。

无论克唑替尼治疗后是否立即进行塞瑞替尼治疗,疗效都相似(ORR 53%对51%),但立即治疗这可能有较长治疗时间的趋势(4.2个月对3.3个月)。正如克唑替尼PROFILE 1007和PROFILE 1014试验所提示的,延迟应用ALK抑制剂可能会降低其疗效。此外,TAU项目中报告的塞瑞替尼安全性数据与临床试验中相似。

总之,尽管TAU项目与临床试验情况不同,但TAU项目纳入的患者都有很大的未满足治疗需求,有必要尽早接受塞瑞替尼治疗。TAU项目也证实,塞瑞替尼(750 mg/d)对克唑替尼经治的ALK+NSCLC患者的疗效与临床试验相似,且安全性可控。

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