印度靶向药阿法替尼说明书_确定了!泰瑞沙耐药后的治疗办法,已有临床案例证实!

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印度靶向药阿法替尼说明书_确定了!泰瑞沙耐药后的治疗办法,已有临床案例证实!

文丨癌度医学部

肺癌是我国发病率最高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌中的肺腺癌亚型占比较多,在这个亚型中,又有相当一部分患者是EGFR基因突变,这些患者目前有三代的靶向药物可以用。

至今为止,大家最常见到的用药策略依旧是:

先使用第一代靶向药物特罗凯或易瑞沙,当第一代靶向药物耐药后出现T790M后使用三代靶向药物泰瑞沙。

但是,当泰瑞沙耐药后,一个比较常见的获得性耐药突变是C797S突变,如下图所示。

如上图所示,如果患者使用第一代靶向药物,出现T790M突变,然后吃第三代靶向药物,出现C797S突变,则患者就在EGFR基因出现了三种突变,19del突变,T790M突变和C797S突变。

如果T790M突变和C797S突变在不同的染色体则称之为反式构型,可以同时使用第一代和第三代靶向药物组合,但如果是T790M和C797S顺势构型突变,则目前没有任何靶向药物可以用。

但是,希望之门并未就此关闭。

两年前的线索,勇敢的试药人

两年前,一篇文献报道了一项动物学试验:

对于T790M和C797S的顺势构型突变,可以使用AP26113和爱必妥联合治疗。AP26113也就是我们所说的布格替尼。

我们依然记得,很多我们非常熟悉的患者,在长期使用靶向药物之后,都出现了T790M和C797S顺势构型突变。

当奥希替尼耐药患者没有办法的时候,面对一个仅仅是在动物学试验中有效的办法,要不要去试一下?

在这个时候,尝试这种安全性未知的治疗需要莫大的勇气,但很多时候,往后退,似乎更加无路可走。

与癌共舞曾经有一篇文章,介绍了病友糖糖家的治疗案例,在面对让人束手无策的T790M和C797S顺势构型突变时,她家启用了AP26113和爱必妥这一方案。

为了换算好用药剂量,糖糖曾经提及,她读了这一文章不下100遍,也得益于她的这一苦心,这一治疗方案起到了好的效果,目前已经控制病情达两年多了。

今天癌度给大家编译的是一篇文献报道,是由上海瑞金医院的高蓓莉教授作为通讯作者的一个案例,这是临床医生首次通过医学期刊对EGFR基因的19del、T790M和C797S三联突变进行的报道。

首个临床案例文献报道,布格替尼联合爱必妥的奇效

这是一个62岁无吸烟史的女性,2013年5月因为胸腔积液而入院治疗,并确诊为IV期肺腺癌,首次的治疗是化疗,而后使用了第一代靶向药物。

后来第一代靶向药物耐药,使用血液样本进行二代基因检测,发现有EGFR基因的T790M突变,患者开始使用第三代靶向药物奥希替尼(泰瑞沙),使用的剂量是80mg,在一个月之内稳定。

使用泰瑞沙治疗后,血液中的CA125显示逐渐下降,这其实预示着奥希替尼是起效的,8个月后,患者在肺部左下叶出现了新的病灶,并出现了胸腔积液,尽管此时CA125仍旧下降,但是患者还是病情进展了。(此处癌度提醒患者和家属,血液的肿瘤标志物,不管是CEA还是CA125都是一种参考,但不能是绝对化的指标,一定要参考影像学CT和患者体感。)

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对患者的胸腔积液进行ctDNA检测揭示了出现了C797S突变,且C797S与T790M突变呈现顺势构型。

于是这个患者自2017年7月以来开始使用布格替尼(代号AP26113,每日90毫克)联合西妥昔单抗(爱必妥,每月600mg);

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这种药物组合原本只是在动物学试验证实疗效的药物发挥了效果,患者在一个月内出现了疲劳、呼吸困难的明显改善,随后CA125水平继续下降。

到2018年4月,患者病情稳定,除去轻度疲劳外没有其他的不良事件。尽管核磁成像显示脑部有转移性病灶,但是在2018年9月的最新CT扫描中,患者的胸部病灶仍然得到了很好的控制。

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如上图所示,这个患者通过布格替尼联合爱必妥,将EGFR基因的三联突变控制了19个月之久。

这是首个临床治疗案例,对于EGFR三代靶向药物泰瑞沙出现的C797S和T790M顺势构型突变,使用布格替尼联合爱必妥获得了9个月的无进展生存期,仅有轻微的毒副作用。

当然这里患者的首要基因突变是19号外显子缺失突变。也就是这个患者是19del、T790M和C797S突变使用了布格替尼和爱必妥。

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有报道显示如果患者的原始基因突变是EGFR基因的L858R,则在泰瑞沙和贝伐单抗联合治疗出现,L858R、T790M和C797S顺势构型突变的时候,如果添加布格替尼(AP26113)则患者病情获得改善。这些证据表明对于EGFR基因的三联突变,不管是最初的突变是19del还是L858R,添加布格替尼会产生效果。

一个需要注意的事项是布格替尼是ALK靶点的二代靶向药物,在首次每天使用90mg稳定后,持续一周可以加至180mg,但是在和爱必妥联合治疗时,研究者不建议将布格替尼剂量增加,但实际需不需要增加还有待商榷。

另外一个值得考虑的是,对于C797S和T790M反式构型,是否使用布格替尼和爱必妥能有效果呢?

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给我们的思考

现在已经基本确定的是,三代药物泰瑞沙耐药可以使用布格替尼+爱必妥。

尽管没有临床试验数据,但是已经有确定的临床案例报道。对于很多患者和家属来说,终于可以长吁一口气了,真是天无绝人之路!

但是,我们不得不思考一个新问题是,如果布格替尼和爱必妥联合也耐药了,那又怎么办?

一个非常值得大家注意的问题就是 不要把药物用到头,如果说之前的三代药物耐药的时候没有让我们吸取教训,那么我们通过布格替尼联合爱必妥缓和病情时,请一定思考和注意的事情就是:

在患者身体恢复之后,尝试使用其他治疗措施,如全身的化疗,将比较多且乱的基因突变打压一番,最后看看剩下什么比较高频的基因突变,再重新启用之前耐药的一代药物,或者三代药物。而不要一直用着布格替尼和爱必妥的组合。

用一句话说:肿瘤之所以耐药,是因为它在不断进化,而目前能够阻止该进化唯一的办法就是打一打,停一停。

最后提醒大家注意两点:

第一:L858R、T790M和C797S顺势构型突变的时候,贝伐单抗和泰瑞沙治疗时,加入AP则患者病情获得改善。这个是个案报道,缺乏比较显著的证据。

第二:爱必妥联合AP治疗时候,研究者不建议增加剂量至180mg,从临床前数据和实际应用情况看,AP的剂量至少需要180mg每天一次,AP的最大剂量药企并未给出,但超过240mg时患者多数不能耐受。具体可阅读wx公众号希望树老马之前的文章《关于Brigatinib联合爱必妥方案的几个关键问题》。

癌度,陪伴您走好抗癌之路的每一步!

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参考文献:

Wang X, Zhou L, Yin JC, Wu X, Shao YW, Gao B, Case Report: Lung Adenocarcinoma Harboring EGFR-19del/C797S/T790M Triple Mutations Responds to Brigatinib and Anti-EGFR Antibody Combination Therapy, Journal of Thoracic Oncology (2019)

癌度为患者提供了参加临床试验的渠道,免费试用PD-1等靶向药物。想要入组的癌友可以对照下方图片点击链接填写临床入组申请,我们会尽快回复您。

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我的顾客我的朋友说过的话,我要把他记录下来——

“从2011年确诊癌症,如今已经七年之痒。七年,我曾经低落过、迷茫过,但却从未停止学习。人,要不断的提升自我,病人,更应该如此!”

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