色瑞替尼:一种治疗非小细胞肺癌的非常有效的第二代ALK抑制剂_在哪里可以买到印度版的阿法替尼

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在美国,非小细胞肺癌(NSCLC)是导致癌症患者死亡的罪魁祸首,但是迄今为止,还没有发现行之有效的治疗手段。然而,随着对NSCLC的分子生物学特性研究的逐步深入,专家们已经确定了以选定的抑制剂为靶向的基因亚型。为此,专家们做了许多针对特异性的NSCLC亚型的第一代和第二代靶向治疗研究和临床试验。最近的结果主要关注由ALK 基因的染色体重组而产生的NSCLCs,而且专家发现这种NSCLCs已经对第一代ALK抑制剂,克唑替尼有了抵抗性。

据麻省总医院肿瘤中心胸肿瘤专家Alice Shaw博士说,在第一阶段的试验中,色瑞替尼使已经对克唑替尼有了抗药性的晚期癌症患者,其中包括哪些已经在使用其他治疗手段的患者身上标记的肿瘤产生萎缩的现象。实验的结果于3月27日被刊登在新英格兰医学杂志第一期上,几乎是同一天,癌症发现2刊登了一种治疗方法的分子分析。

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NSCLC上的ALK染色体重组

ALK染色体重组后会产生一种含有致癌物质的融合蛋白。然而,这种致癌细胞对ALK抑制剂却很敏感。2007年,研究发现,大约有5%的非小细胞癌患者体内的ALK发生了基因重组。麻省总医院的专家们循着这条线索进行了一个实验,即:将ALK抑制剂克唑替尼只给体内ALK基因发生重组的非小细胞癌患者。2011年,60%的回复率促使美国的食品和药品监督管理局给小部分患者提供了克唑替尼。但是,前期效果是好,患者慢慢也会对克唑替尼产生抗药性,并在2~3年内复发。化疗就成为了晚期肺小细胞癌患者唯一有益的选择。

为了鉴定下一代有效的ALK抑制剂,Shaw博士和Jeffrey Engelman博士(麻省总医院肿瘤中心主任,同时也是Shaw博士在做鉴别克唑替尼在细胞系中的抗药性和患者活检分子本质时的同事)合作发现:1/3的非小细胞癌患者产生抗药性的原因是后天产生了7个变异,再加上ALK融合基因的增值。第二个1/3的患者产生抗药性的原因是肿瘤激活了信号通路,包括表皮生长因子受体和向细胞传送生长信号的络氨酸激酶受体。剩下1/3患者的抗药原理尚不可知。

Shaw博士专家组评估了4个被作为调查对象的细胞内的ALK抑制剂的功效,和有或没有获得抗克唑替尼药性的ALK癌的动物样本。结果发现克唑替尼(LDK378,由诺华制药研发)有很好的疗效和选择抑制作用。克唑替尼还可以抑制缩小癌细胞扩散的途径(PI3K/AKT, MEK/ERK, mTOR)。而在动物实验组发现,克唑替尼比色瑞替尼产生的作用更持久。

实验结果分析

临床实验的前期结果对服用了色瑞替尼并参与第一期实验的晚期或者患有转移性非小细胞癌患者很有说服力。剂量递增组有59名非小细胞癌患者参与,这组实验确定了这种口服药的最大服用剂量是750mg/天,主要的副作用是胃肠反应,但是这种症状在减少服药剂量或者是停服之后会很快消失。另外的71名患者参与的是发展期实验,通过这组实验,可以知道药物的反应速率和药效持续的时间。

这114名患者每天至少服用400mg的克唑替尼,总的疗效率是58%,中期的PFS将会持续7个月。参与这些实验结果的包含那些有各种各样抗药机制的病人和患有脑转移癌的患者。那些还没有服用过色瑞替尼的患者的反应率和PFS相对好点。但是由于一些患者一直对色瑞替尼有反应,所以总的存活率数据是不能用的。

对色瑞替尼有抗药性的患者对色瑞替尼的积极反应与EGFR突变癌形成了强烈的对比,对第一代EGFR抑制剂有抗药性同时对第二代抑制剂有反应的患者不足10%。一年前,由于实验的初始数据,色瑞替尼被FDA命名为“突破性疗法”,并同意于2014年4月快速推广色瑞替尼。

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Shaw博士也参与了色瑞替尼的第二期临床试验。现在还有两组第三期实验正在招募患者。“LDK378”实验的所有信息都可以应用于临床试验。

抗药性的分子基础

Shaw博士专家组对ALK抗性,色瑞替尼在癌细胞中的作用以及白鼠模型(包含组织样本和实验参与者在内)进行了分子分析。他们发现色瑞替尼虽然可以转变几种我们已知的对色瑞替尼产生抗性的突变,但是,根据抗药机理分析,它的效能却是不稳定的。Shaw博士说:“我们的结果说明:大多数对色瑞替尼有抵抗性的肿瘤,其癌变的原因还是由于ALK致癌基因,所以它们对ALK抑制剂是敏感的,”他还指出随着时间的推移,有可能研发出比色瑞替尼药效更强的抑制剂。

Shaw博士专家组也确定了两种新的对色瑞替尼和克唑替尼都据有抵抗性的突变,专家组正在研发整合另一种ALK抑制剂。她说:“我们希望能够让已经成功治疗又再次复发的患者有更多的治疗选择。”

References

1 Shaw, Alice T., Dong-Wan Kim, Ranee Mehra, Daniel S. W. Tan, Enriqueta Felip, Laura Q. M. Chow, D. Ross Camidge et al. “Ceritinib in ALK- Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer.”

The New England Journal of Medicine 370, no. 13 (March 27, 2014): 1189-97.

2 Friboulet, Luc, Nanxin Li, Ryohei Katayama, Christian C. Lee, Justin F. Gainor, Adam S. Crystal, Pierre-Yves Michellys et al. “The ALK Inhibitor Ceritinib Overcomes Crizotinib Resistance in Non- Small Cell Lung Cancer.” Cancer Discovery, March 27, 2014.

3 Kwak, Eunice L., Yung-Jue Bang, D. Ross Camidge, Alice T. Shaw, Benjamin Solomon, Robert G. Maki, Sai-Hong I. Ou, et al. “Anaplastic Lymphoma Kinase Inhibition in Non-Small-Cell Lung Cancer.” The New England Journal of Medicine 363, no. 18 (October 28, 2010): 1693-1703.

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