阿法替尼(afatinib)和奥希替尼(osimertinib)的联合不能根除耐受药物细胞-

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摘要

阿法替尼和奥希替尼的联合不能根除耐受药物细胞,研究发现,使用阿法替尼和奥希替尼双阻断剂能够通过Del19清除Ba/F3癌细胞,表明该联合使用药能够防止对这两种药

  阿法替尼(afatinib)和奥希替尼(osimertinib)的联合不能根除耐受药物细胞,研究发现,使用阿法替尼(afatinib)和奥希替尼(osimertinib)双阻断剂能够通过Del19清除Ba/F3癌细胞,表明该联合使用药能够防止对这两种药品产生耐受药物性。与联合处置相比,单独奥希替尼(osimertinib)主要产生C797S突变的耐受药物克隆,阿法替尼(afatinib)单独产生T790M的耐受药物克隆。事实上,据报道,来自对阿法替尼(afatinib)耐受药物肿瘤的组织样本经常携带二级T790MEGFR突变,比率为50%。此外,20-30%接受奥希替尼(osimertinib)医治的患病者获得耐受药物并伴有C797S突变。考虑到这些结果,使用阿法替尼(afatinib)和奥希替尼(osimertinib)双阻断EGFR可能是预先防范继发EGFR突变依赖性耐受药物的临床相关解决方案。

  此前有报道称,几种联合治疗方法能够克服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tkis)的耐受药物性,这取决于EGFR的二次突变或其他机制,如旁路讯号传导。另一种EGFR-tki,brigatinib或变结构EGFR抑制剂EAI045能够克服T790M和c797s阳性的三突变耐受药物克隆,特殊是与抗EGFR抗体西妥昔单抗结合时。另外,我们和其他人提出,两种不同类别的EGFR-tkis的组合可能会阻止次生EGFR突变依赖耐受药物克隆的出现。Ercan等和Uchibori等也报道了吉非替尼(gefitinib)和奥希替尼(osimertinib)联合应用可防止EGFR突变L858R的Ba/F3耐受药物克隆的出现。第三代EGFR-tkis在EGFR中与半胱氨酸797形成共价键;因此,这能够防止T790M突变介导的ATP亲和力延长。或者,无论C797S突变是否存在,第一代或第二代EGFR-tkis都可能与EGFR中的蛋氨酸793形成氢键,竞争性地抑制ATP结合在ATP结合袋中。本研究中使用的第二代EGFR-tkiafatinib和第三代EGFR-tki奥希替尼(osimertinib)在联合医治中可能与突变的EGFR的ATP结合囊袋竞争结合,使得这两种药品在EGFR继发突变介导的劣势上能够互补。

  与奥希替尼(osimertinib)和阿法替尼(afatinib)联合医治相比,阿法替尼(afatinib)耐受药物后奥希替尼(osimertinib)序贯医治不能完全消除Ba/F3细胞,也不能降低耐受药物克隆的发生。出现奥希替尼(osimertinib)耐受药物后,阿法替尼(afatinib)序贯医治也出现了这种情况。临床观察发现,在继发t790m阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)患病者中,阿法替尼(afatinib)与奥希替尼(osimertinib)联合医治获得了长期总生存几
阿法替尼(afatinib)和奥希替尼(osimertinib)的联合不能根除耐受药物细胞-
率。然而,另一份报告显示,20-30%的二次医治的奥希替尼(osimertinib)患病者获得耐受药物并伴有C797S突变。因此,为了完全根除突变的egfr依赖细胞,本研究提示初始使用奥希替尼(osimertinib)和afatinib联用比序贯使用更有效,这需要在未来的临床实验中进行验证。

  本研究还发现,Del19/T790M/C797S三重突变的细胞对奥希替尼(osimertinib)和afatinib的联合应用也具有耐受药物性。Niederst等曾报道,当T790M和C797S位于不同的等位基因(即转位)上时,第一代和第三代EGFR-TKIs的组合能够防止T790M/C797S双重突变的NSCLC细胞的增殖。然而,当T790M和C797S位于同一等位基因(即cis位置)时,第一代和第三代EGFR-TKI联合医治效果有限。Piotrowska等报道,44/46例可评估患病者(98%)T790M和C797S在同一等位基因上,提示耐受药物顺位更为常见。基于这些观察结果,我们推测本研究中对阿法替尼(afatinib)和奥希替尼(osimertinib)耐受药物的细胞均存在顺式位点的T790M和C797S突变。这意味着阿法替尼(afatinib)和奥希替尼(osimertinib)的联合不能根除耐受药物细胞,从而导致T790M突变。

  阿法替尼(afatinib)和奥希替尼(osimertinib)的联合不能根除耐受药物细胞,Ba/F3细胞是研究EGFR对EGFR-tkis继发突变依赖性耐受药物的有限模型。在实际的临床环境中,可能会发生其他耐受药物机制,如旁路讯号传导、上皮-间质转化或egfr下游激活。因此,egfr双重封锁策略在这些情况下可能不太有用,可能需要其他组合策略。奥希替尼(osimertinib)哪里选购?仿制药物能够在[药道网]购买到吗?详情请扫码咨询:

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