T790M阳性肿瘤患病者在阿法替尼(afatinib)afatinib耐受药物之后能够选择奥希替尼(osimertinib)-

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摘要

  在 T790M 阳性肿瘤中,在第一代或第二代 EGFR TKI 后进展后,与化疗相比,二线奥希替尼显示出显着疗效(中位 PFS:10.1 个月 vs 4.4

  在 T790M 阳性肿瘤中,在第一代或第二代 EGFR TKI 后进展后,与化学疗法相比,二线奥希替尼(osimertinib)显示出显着治疗效果(中位 PFS:10.1 个月 vs 4.4 个月;HR,0.30(95% CI,0.23-0.40) ,P < 0.001)。在 LUX-Lung 7 试验中,停用阿法替尼(afatinib)(afatinib)后接受第三代 EGFR TKI(奥希替尼(osimertinib)(10.3% 的患病者)或奥穆替尼(3.4%))的患病者的 3 年 OS 率达到 90%。然而,鉴于 FLAURA 研究的近期阳性结果显示,与第一代 TKI 相比,一线奥希替尼(osimertinib)在EGFRm+ NSCLC 患病者中的治疗效果有所提高,以及随后奥希替尼(osimertinib)在这种情况下的批准,EGFR TKI 最合适的排序以获得最好好处尚不明白。与第一代 TKI 相比,第二代和第三代 TKI 的 PFS 显着增加,而第三代 TKI 奥希替尼(osimertinib)与第一代 TKI 相比,表现出更好的 OS。虽然对第一代和第二代 TKI 耐受药物的主要机制已明确定义,但对奥希替尼(osimertinib)的获得性耐受药物机制更加异质,包括EGFRC797S、获得性 KRAS 和可靶向基因融合。

  这些数据表明,在出现 T790M 介导的耐受药物性的 >60% 的患病者中,保留奥希替尼(osimertinib)作为二线使用可能会优化净生存收益。近期一项全球非介入性研究的数据支持了这一点,该研究在真实世界环境中接受顺序阿法替尼(afatinib)和奥希替尼(osimertinib)的EGFRm+ NSCLC 患病者,显示医治失败的中位时间为 28.1 个月(90% CI,26.8-30.3)和中位 OS 为 41.3 个月(90% CI,36.8-46.3)。此外,还显示 MET 扩增与 T790M 突变共存,表明奥希替尼(osimertinib)与 M
T790M阳性肿瘤患病者在阿法替尼(afatinib)afatinib耐受药物之后能够选择奥希替尼(osimertinib)-
ET 抑制剂的组合可能对此类患病者有益。这种测序策略的批评者会注意到,首先,由于去世或体能状态恶化严重等原理,许多患病者在使用一线 EGFR TKI 时会出现疾病进展,并且无法接受二线医治。事实上,据报道,在获得性耐受药物患病者中停用厄洛替尼(erlotinib)或吉非替尼(gefitinib)会导致快速进展(疾病发作)。

  在 FLAURA 试验中,12% 的接受奥希替尼(osimertinib)医治的患病者和 17% 接受第一代 EGFR TKI 医治的患病者在未开始二线医治的情况下去世。其次,不可能前瞻性地预测哪些患病者会出现 T790M 并因此受益于这种测序策略。一项研究发现,在 20 名 EGFR TKI 初治患病者中,L858R 肿瘤内的新 T790M 突变比 Del19 肿瘤内更频繁,而在奥希替尼(osimertinib) AURA 扩展和 AURA2 试验中对 EGFR TKI 预处置患病者的突变分析检查到 T790M 突变的比例更高Del19 突变的患病者与 L858R 的患病者。使用第一代或第二代 EGFR TKI 进展后未出现 T790M 的患病者可能会更好地使用奥希替尼(osimertinib)作为一线医治,其显示所有 EGFR TKI 中最长的中位 PFS 为 18.9 个月(由研究者评估审核)在 FLAURA 试验中。

  与 T790M 阳性肿瘤相比,T790M 阴性获得性耐受药物患病者的后续医治选择不太明确,这反映了已确定的多种可能的耐受药物机制。目前,这些肿瘤的标准医治是铂类双药化学疗法。然而,其他几种靶向医治和组合正在这种情况下进行研究。在 MET 扩增的肿瘤中,MET 抑制剂与 EGFR TKI 一起使用已显示出初步治疗效果。其他方式包括阿法替尼(afatinib)与 EGFR 抗体或贝伐单抗的组合,这些方式已显示出前景,但有些可能与相当大的医治相关毒性相关。此外,包含检测点抑制剂的新组合可能对 T790M 阴性获得性耐受药物的患病者有效。IMPOWER 150 试验的最新结果表明,无论 PD-L1 表达和EGFR或ALK基因改变状态怎样,atezolizumab、贝伐单抗和化学疗法的组合对 NSCLC 患病者有效。这种组合在接受过 EGFR TKI 医治的EGFRm+ NSCLC患病者中进行了评估,这些发现可能转化为具有 T790M 阴性获得性耐受药物的EGFR m+ NSCLC 的更详细的设置。

  最后,与阿法替尼(afatinib)转为二线医治相比,在放射学进展后继续 EGFR TKI 医治可能有助于维持一些对一线 EGFR TKI 耐受药物的患病者的临床收益。这种方式可能有助于避免疾病快速进展以及医治停止后疾病相关病症的恶化严重(反弹性肿瘤重复发),如前所述,这种情况可能发生在一些患病者停用 EGFR TKI 后。事实上,一项分析发现,停止厄洛替尼(erlotinib)/吉非替尼(gefitinib)医治的 14/61 名患病者 (23%) 经历了疾病发作(定义为因疾病进展而住院或去世),停止 EGFR TKI 后疾病发作的中位时间为 8天。更多详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

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