阿法替尼(afatinib)afatinib在胶质母细胞瘤患病者中的效果作用良好-

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摘要

  尽管采取了包括手术、放疗和 TMZ(替莫唑胺)在内的积极治疗干预措施,但 GBM(胶质母细胞瘤)患者的生存率并没有显着提高。大多数 GBM 患者会出现与普遍

  尽管采取了包括外科手术、放射性疗法和 TMZ(替莫唑胺(temozolomide))在内的积极医治干预措施,但 GBM(胶质母细胞瘤)患病者的生存几率并没有显着提高。大多数 GBM 患病者会出现与普遍去世相关的重复发,这表明迫切需要了解这种疾病并开发新的治疗方法来提高患病者的生存几率。最近的高通量数据分析揭示了 GBM 的遗传、表观遗传和突变特点,为个性化医疗铺平了道路。许多研究已经确定 EGFR 和突变的 EGFRvIII 在大多数 GBM 患病者中被扩增/过表达,因此是重要的医治靶点。虽然成功针对其他恶性肿瘤的 EGFR 策略已在 GBM 中进行了测试,但这些临床实验在很大阶段上令人失望,可能是由于其他 EGFR 家族成员和 RTK的代偿性激活。磷酸酶和张力蛋白同源物 (PTEN),一种 PI3K 讯号传导的负调节剂,也已被证明会影响 EGFR 靶向医治结果。所以就会使用阿法替尼(afatinib)(afatinib)进行后续治疗效果监督。

  GBM SP/CSCs 通过 HER2 和 HER3 的代偿性上调显示对抗 EGFR 治疗方法的抗性。有趣的是,添加拉帕替尼(lapatinib)(抑制 EGFR 和 HER2)减少了 SP/CSCs。因此,需要针对并发讯号通路的新治疗方法来改善 GBM 患病者的预后。与这一概念一致,最近显示厄洛替尼(erlotinib)和 HGF 清除抗体 L2G7 的组合在 EGFRvIII/cMET+/HGF+/PTEN-/-胶质瘤模型中与单一药品相比显着减少肿瘤生长并改善 OS。在此,我们研究了阿法替尼(afatinib)和 TMZ 组合在体外和体内过表达 EGFRvIII 的 GBM 模型中的功效。我们的研究表明,这些药品一起通过在体外诱导表达 EGFRvIII 的 GBM 细胞的G2 /M 停滞和衰老来抑制增殖、锚定依赖性和非依赖性生长。此外,阿法替尼(afatinib)与 TMZ 协同抑制侵袭和运动,可能是通过抑制表达 EGFRvIII 的 GBM 细胞中的 JAK2/STAT3 和 FAK 讯号传导。这种组合还抑制了 cMET 的交叉激活并降低了 GBM SP/CSC。值得注意的是,我们的研究表明,在原位颅内模型中,阿法替尼(afatinib)和 TMZ 一起不仅能够减少肿瘤负荷,还能够抑制肿瘤生长。

  GBM 具有高度侵袭性,经常浸润/侵入周围正常脑组织,阻碍完全外科手术切除并导致进展。先前已经证明,EGFRvIII 讯号传导能够激活 JAK2/STAT3 讯号传导,并且用 JAK2 抑制剂或 siRNA 抑制 JAK2 可减少体外和体内 EGFRvIII 细胞的侵袭性。表明 JAK2 讯号传导在具有 EGFR 激活突变的肺癌细胞中对厄洛替尼(erlotinib)产生获得性耐受药物中起重要作用。我们的研究显示阿法替尼(afatinib)完全抑制 EGFRvIII 介导的 JAK2 讯号传导。重要的是,与厄洛替尼(erlotinib)相比,阿法替尼(afatinib)显示出对 EGFRvIII 讯号传导的长期抑制,这表明阿法替尼(afatinib)在预先防范 JAK2 介导的致瘤讯号传导方面具有卓越的功效。除了 JAK2 激活,EGFR 介导的 FAK 磷酸化 (Y925) 和激活也促进癌细胞的迁移和侵袭。与这些结果一致,我们的研究表明 U87EGFRvIII 细胞比 U87 细胞具有上升的 pFAK (Y925) 水平和更大的侵袭潜力。值得注意的是,阿法替尼(afatinib)医治完全消除了 EGFRvI
阿法替尼(afatinib)afatinib在胶质母细胞瘤患病者中的效果作用良好-
II 介导的 FAK (Y925) 激活/磷酸化、GBM 细胞迁移和侵袭。

  恶性肿瘤干细胞通过对 CRT 的内在和获得性抗性参与肿瘤进展。包括 EGFR 在内的许多讯号通路都参与了 CSC 的维持。最近,EGFRvIII 被证明能够交叉激活 cMET RTK并丰富 GBM CSC。使用乳腺癌细胞系 MDA-MB-453 和 GBM 细胞系 U-373,用 cMET 受体配体肝细胞生长因子/分散因子处置显示可赋予对阿霉素/阿霉素和顺铂的抗性。此外,siRNA 或药理学抑制剂 SU11274 对 cMET 的抑制降低了体外几种 GBM CSC 中的肿瘤球形成。此外,脂质体结合的 cMET siRNA 还减少了原位小鼠模型中 GBM 肿瘤的生长。与这些结果和我们之前在头颈部鳞状细胞癌中的结果一致,我们观察到使用阿法替尼(afatinib)可显着降低 CSC。在这里,我们最终确定阿法替尼(afatinib)通过消除 EGFRvIII-cMET 讯号传导来降低 CSC。

  最近的一项研究表明,cMET 抑制剂克唑替尼(crizotinib)与厄洛替尼(erlotinib)的组合显着减少了人类 GBM 异种移植物的干细胞标志物表达、神经球生长和体内肿瘤生长。虽然这种组合降低了皮下异种移植肿瘤的生长,但克唑替尼(crizotinib)通过 BBB 的非渗透性限制了脑肿瘤临床前和临床模型中的治疗效果。研究表明,BBB 不仅限制了克唑替尼(crizotinib),而且限制了大多数化学疗法药品对脑肿瘤的可用性,并限制了它们的医治效果。然而,最近一项针对 NSCLC 和软脑膜癌病患病者的前瞻性多中心研究显示阿法替尼(afatinib)具有显着好处,尽管只有 2.45 ± 2.91% 的阿法替尼(afatinib)从血液中渗透到 CSF。我们的研究表明,单独使用阿法替尼(afatinib)对 U87EGFRvIII 直立移植小鼠的肿瘤生长和存活没有影响。

  治疗效果减少可能是由于我们研究中使用的阿法替尼(afatinib)剂量较低,而非 NSCLC 脑转移扩散模型中使用的较高剂量导致肿瘤消退。尽管 TMZ 在该模型中降低了生长和总体肿瘤负荷,但 60% (4/7) 的动物经历了肿瘤再生长,表明其作为单一治疗方法的局限性。相比之下,阿法替尼(afatinib)和 TMZ 一起显着减少了肿瘤生长并完全阻止了肿瘤再生长的发展 (5/5)。几项研究表明,化学疗法药品会杀死大部分分化的肿瘤细胞,但会富集 SP/CSC,导致肿瘤再生长。我们的结果与这些报告一致,因为 EGFRvIII 肿瘤异种移植物在 TMZ 医治后显示 CSC 标志物显着上调,但在阿法替尼(afatinib)和 TMZ 联合医治的小鼠中这些标志物显着下调。更多详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

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