索托拉西布

索托拉西布

药品概述

Lumakras(Sotorasib)索托拉西布 ,前称AMG 510,是一种小分子,旨在与KRAS G12C 结合,将蛋白质锁定在非活性状态,防止其发送驱动不受控制的细胞生长的信号。该药物的靶向方法不会影响未突变的 KRAS蛋白。
 

2021年05月28日,安进(AMGEN)宣布美国FDA已加速批准KRAS G12C抑制剂Lumakras(Sotorasib)上市,用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
 

  • Sotorasib是在长达40多年KRAS突变癌蛋白研究之后,全球首个成药的KRAS G12C抑制剂。

美国FDA的加速批准是基于一项代号为CodeBreaK 100的I/II期临床研究结果。在既往接受过化疗和/或免疫疗法疾病进展KRAS G12C突变的124例NSCLC患者中,Sotorasib达到36%的客观缓解率(ORR),其中58%的患者持续缓解≥6个月。
 

FDA批准的960mg剂量是基于现有的临床数据,以及药代动力学和药效学模型支持。作为加速批准评估的一部分,FDA要求安进进行上市后试验,以调查Sotorasib低剂量是否会产生类似的临床效果。根据安进第1季度财报,安进已接受FDA意见,将在2022年晚些时候开展一项试验,比较Sotorasib 960mg QD 和 240mg QD剂量疗效差异。
 

Lumakras最常见的副作用包括腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝损伤和咳嗽。如果患者出现间质性肺病症状,应停用Lumakras,如果确诊为间质性肺病,应永久停用Lumakras。在开始服用Lumakras之前和服用时,需监测患者的肝功能。如果患者出现肝损害,应暂停服用Lumakras,减少剂量或永久停用。在服用Lumakras时,患者应避免服用酸还原剂、诱导或是肝内某些酶底物药物和p -糖蛋白底物药物。
 

FDA 还批准了2种用于测试 KRAS G12C 状态的伴随诊断方案。
 

安进公司表示,在美国,患者使用Lumakras(Sotorasib)的月负担为$17,900美元。

简要说明书

Sotorasib索托拉西布( Lumakras)说明书
药物:Sotorasib索托拉西布( Lumakras)
中国上市:未上市
治疗:适用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)(经FDA批准的检测确定)的成年患者,这些患者至少接受过一次既往全身治疗。
参考用法用量:推荐剂量:每日一次,口服960mg。
不良反应:最常见的不良反应(≥ 20%)为腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝毒性和咳嗽。
最常见的实验室检测异常(≥ 25%)为淋巴细胞减少、血红蛋白减少、天冬氨酸转氨酶增加、丙氨酸转氨酶增加、钙减少、碱性磷酸酶增加、尿蛋白增加和钠减少。

FDA 批准 KRAS 抑制剂 Sotorasib 治疗肺癌被誉为里程碑

更新:CodeBreaK 100 试验的长期结果于 2022 年 4 月 10 日在美国癌症研究协会 (AACR) 年会上公布。这些发现包括对接受 FDA 批准剂量的 sotorasib(每天 960 毫克)治疗的 174 名患者(来自试验的 1 期和 2 期部分)的分析。在大约 2 年的中位随访后,研究参与者的中位生存时间为 6.3 个月,而他们的癌症没有恶化,总体生存时间为 12.5 个月。大约 51% 的参与者在开始治疗 1 年后仍然活着,33% 的参与者在 2 年后仍然活着。

几十年来,医生和科学家们已经知道,一种名为KRAS的基因中的有害突变是数十万人患癌症的根本原因。但是直到现在还没有有效的治疗方法来抵消突变 KRAS蛋白的致癌作用。5 月 28 日,美国食品药品监督管理局 (FDA)加速批准了第一个 KRAS 阻断药物,称为sotorasib (Lumakras)

批准“真的很令人兴奋,这是毫无疑问的。这是整个领域的重大突破,” NCI RAS 倡议的科学顾问 Frank McCormick 博士说。多年来,KRAS 一直被认为是“不可下药”的目标。但是,对蛋白质生物学的更好理解,再加上新技术,使曾经看似不可能的 KRAS 抑制剂目标成为现实

根据新的批准,sotorasib 可用于治疗已在体内附近(局部晚期)或远处(转移性)扩散的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。患者必须先前接受过至少一种其他全身性癌症治疗,例如化学疗法,并且在他们的肿瘤中具有特定的KRAS 突变,称为 G12C。 

FDA 还批准了两项测试——Qiagen therascreen KRAS RGQ PCR试剂盒和 Guardant360 CDx——分别可用于检查人的肿瘤组织或血液中的 G12C 突变。大约 13% 的非小细胞肺癌患者有 G12C 突变。

新的批准是基于一项研究的初步结果,该研究包括 124 名KRAS G12C 突变非小细胞肺癌患者,他们之前接受过其他治疗。在名为 CodeBreaK 100 的临床试验中,sotorasib 缩小了 36% 的参与者的肿瘤。这些肿瘤反应持续了中位数10 个月。相比之下,在先前治疗后复发的 NSCLC 患者中,标准疗法缩小了不到 20% 的肿瘤,而且这些效果通常是短暂的。

“我有许多KRAS G12C患者已经接受了几条治疗,而且……现在我们有一个新的选择让他们尝试。这非常令人兴奋,”俄亥俄州立大学综合癌症中心的肺癌专家、医学博士、医学博士 David Carbone 说。 

在 FDA 的加速批准下,制造 sotorasib 的公司安进(Amgen)必须进行额外的试验,以确认该治疗可以帮助非小细胞肺癌患者活得更久,而他们的癌症不会恶化。

目前正在进行一项比较 sotorasib 与标准化疗治疗晚期 NSCLC的更大规模研究。其他研究正在测试 sotorasib 与其他癌症治疗的结合。 

Sotorasib 缩小肺肿瘤

由 Amgen 和 NCI 资助的 CodeBreaK 100 试验正在测试 sotorasib(以前称为 AMG510)作为治疗KRAS G12C实体瘤患者的方法。这种突变是香烟烟雾损害的标志,在肺癌中最常见。它在结直肠癌和一小部分胰腺癌中也不太常见。  

大多数患有 NSCLC 的试验参与者之前曾接受过免疫治疗和/或化疗。研究中的每个人都接受了 sotorasib——每天服用一次——直到他们的病情恶化,他们退出试验,或者因为副作用不得不停止服用。跟踪参与者的结果中位数为 15 个月。 

在可评估的 124 名 NSCLC 患者中,4 人肿瘤完全消失,42 人部分缩小。另外 54 人病情稳定,这意味着他们的癌症没有好转或恶化。

参与者总体平均生活了 13 个月,平均生活了 7 个月,而他们的癌症没有恶化。

肿瘤反应参加人数参与者百分比
彻底消失43%
部分收缩4234%
保持不变(稳定)5444%
变得更糟(进展)2016%

Carbone 博士说,这种治疗仅将患者的癌症抑制了 7 个月,这一事实“令人失望”。他解释说,其他一些肺癌靶向疗法已经显示出“更好的耐用性”。

但研究人员仍需找出使用 sotorasib 治疗肺癌的最佳方法,他继续说。他说,这种药物作为初始或一线治疗可能更有效。

另一个挑战是确定肿瘤中具有 G12C 突变并有资格接受 sotorasib 治疗的患者。尽管生物标志物检测——一种寻找基因、蛋白质和其他可以提供癌症信息的物质的方法——被推荐用于肺癌患者,但许多患者并没有接受这些检测。 

“在[接受]测试方面有很大的改进空间,”Carbone 博士说。

索托拉西的副作用

在 CodeBreaK 100 试验中的非小细胞肺癌患者中,70% 的人出现了与治疗相关的副作用——最常见的是腹泻、肌肉或骨骼疼痛以及恶心。尽管大多数副作用是轻微的,但 25 人 (20%) 出现了严重的副作用,其中一人出现了危及生命的副作用。 

非小细胞肺癌患者中没有与治疗相关的死亡,但研究中一名患有另一种癌症的人死于肺部炎症(称为间质性肺病或肺炎),这被认为是由治疗引起的。 

对于 28 名患者 (22%),副作用导致 sotorasib 剂量暂停、减少或两者兼而有之。九人(7%)因副作用停止治疗。 

包括患有多种不同癌症的人在内的整个研究组的初步结果于2020 年 9 月发表在《新英格兰医学杂志》上

KRAS研究的踩踏事件

RAS倡议NCI 的 RAS 计划探索了攻击由 KRAS 基因突变形式编码的蛋白质的创新方法。

少数其他 KRAS G12C 抑制剂紧随 sotorasib 之后,目前正在临床试验中进行测试。而且可能还会有更多。

麦考密克博士说,sotorasib 的发现和批准“为开发与其他突变 [KRAS] 蛋白结合的化合物开辟了机会”。G12C 是在癌细胞中发现的几种KRAS突变之一。两种最常见的KRAS突变称为 G12D 和 G12V。

KRAS 通常就像一个电灯开关,在“开”和“关”之间切换。当它打开时,蛋白质会发出信号,告诉细胞生长和分裂。然而,当发生突变时,蛋白质很少会关闭,导致细胞生长失控。Sotorasib 和其他 G12C 抑制剂通过将 KRAS G12C 永久锁定在关闭位置来发挥作用。

但是 G12D 和 G12V 不能以相同的方式靶向,因为它们的化学成分与 G12C 不同。“找到有效结合那些特定突变体的化合物是一条漫长而艰难的道路,”麦考密克博士说。然而,他补充说,研究人员从 KRAS G12C 抑制剂中学到的东西加速了 G12D 和 G12V 抑制剂的进展。

事实上,几种 KRAS G12D 抑制剂正在开发中,据 McCormick 博士称,可能会在明年左右进入临床试验。 

参与 NCI RAS 倡议的研究人员以及其他研究人员在设计泛 KRAS 抑制剂方面也取得了进展——这种药物可以对抗几种不同的 KRAS 突变蛋白。其中一些药物也有望在未来几年进行临床试验。

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